就在國(guó)產(chǎn)首個(gè)PD-1赴美申請(qǐng)上市首戰(zhàn)受挫之際，國(guó)產(chǎn)重磅創(chuàng)新藥出海迎來重大突破。3月1日，21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者從傳奇生物獲悉，其首個(gè)產(chǎn)品靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法西達(dá)基奧侖賽(cilta-cel)的生物制品許可申請(qǐng)(BLA)正式獲FDA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/rMM）患者。這是FDA批準(zhǔn)的首款國(guó)產(chǎn)CAR-T細(xì)胞療法。

此前，復(fù)星凱特和藥明巨諾的CAR-T細(xì)胞療法先后在國(guó)內(nèi)獲批。

傳奇生物官方表示，計(jì)劃從2022年起將分階段地啟動(dòng)認(rèn)證治療中心網(wǎng)絡(luò)，擴(kuò)大生產(chǎn)能力并增加西達(dá)基奧侖賽在全美的可及性。

對(duì)此，某醫(yī)藥行業(yè)首席分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，從當(dāng)前的市場(chǎng)來看，傳奇生物在CAR-T細(xì)胞療法的出海成功，有利于增強(qiáng)國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥企業(yè)對(duì)海外市場(chǎng)的信心，同時(shí)也將為國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的“出海”積累可借鑒的經(jīng)驗(yàn)。而目前，本土企業(yè)陸續(xù)獲批CAR-T產(chǎn)品也將進(jìn)一步加大市場(chǎng)滲透率，對(duì)于整個(gè)CAR-T市場(chǎng)規(guī)模具有一定的意義。

“此前，中國(guó)CAR-T療法領(lǐng)域之所以無(wú)法成為紅海市場(chǎng)，在于作為細(xì)胞治療產(chǎn)品，CAR-T療法相對(duì)抗體藥物和化學(xué)靶向藥而言，研發(fā)壁壘較高。隨著研發(fā)企業(yè)不斷增加，賽道也會(huì)不斷變寬，目前CAR-T的細(xì)胞治療整體的滲透率就比預(yù)期較高?！鄙鲜龇治鰩熣f道。

國(guó)產(chǎn)首款“出?！盋AR-T藥物

據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者了解，目前，多發(fā)性骨髓瘤的基礎(chǔ)治療手段包括化療、放療，而隨著時(shí)代的進(jìn)步，藥物治療得到廣泛運(yùn)用，而自體造血干細(xì)胞移植、免疫治療也逐漸被運(yùn)用到臨床，這些治療手段的出現(xiàn)，也使得我國(guó)多發(fā)性骨髓瘤患者的生存率進(jìn)一步提升。

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院、《臨床血液學(xué)雜志》副社長(zhǎng)陳飆近日在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，多發(fā)性骨髓瘤目前仍是難以治愈的疾病，藥物治療是多發(fā)性骨髓瘤的主要治療手段，但是大多數(shù)患者可能會(huì)經(jīng)歷一次以上復(fù)發(fā)，而每一次復(fù)發(fā)后生存期都會(huì)相應(yīng)縮短，尤其是三線或四線以上治療后復(fù)發(fā)，患者生存預(yù)后不容樂觀。

“隨著靶向、免疫、細(xì)胞治療等治療藥物的成功研發(fā)和新技術(shù)在臨床上的應(yīng)用，多發(fā)性骨髓瘤的治療水平顯著提高，但是，復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤仍是臨床難以攻克的難題?！标愶j說道。

傳奇生物產(chǎn)品開發(fā)平臺(tái)副總裁武術(shù)在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，傳奇生物首款產(chǎn)品CARVYKTI^?（西達(dá)基奧侖賽）獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市是基于臨床試驗(yàn)CARTITUDE-1（NCT03548207）的研究結(jié)果，這是一項(xiàng)在美國(guó)開展的關(guān)鍵臨床1b/2期、開放標(biāo)簽、多中心的研究?！拔覀兒秃献骰锇閺?qiáng)生一起始終保持和FDA良好充分的溝通，這是順利推進(jìn)臨床試驗(yàn)和新藥審評(píng)上市不可或缺的?！?/p>

在2021年6月舉行的ASCO年會(huì)和歐洲血液學(xué)協(xié)會(huì)（EHA）在線虛擬大會(huì)上，傳奇生物更新的CARTITUDE-1 1b/2期研究結(jié)果顯示，18個(gè)月中位隨訪的總客觀緩解率(ORR)為98%，其中80%的患者達(dá)到嚴(yán)格意義的完全緩解(sCR)，較ASH 2020公布的數(shù)據(jù)增加13個(gè)百分點(diǎn)。18個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存(PFS)率為66%，總生存率(OS)為81%。患者之前接受了中位數(shù)6線治療（范圍3-18）；其中88%的患者三重耐藥，42%的患者五重耐藥。

這些數(shù)據(jù)優(yōu)于已經(jīng)獲批上市的BCMA CAR-T療法Abecma，在其關(guān)鍵性的2期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)中，共計(jì)納入了127名至少接受過3種療法的復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。在接受治療后可評(píng)估療效的100名患者中，總緩解率（ORR）為72%，有28%的患者完全緩解(CR)，治療后起效的中位時(shí)間是30天，中位持續(xù)緩解時(shí)間為11個(gè)月。

市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)形勢(shì)加劇

根據(jù)民生證券報(bào)告，目前多發(fā)性骨髓瘤針對(duì)BCMA靶點(diǎn)的新興療法不斷涌現(xiàn)，全球共有超過60種針對(duì)BCMA的研發(fā)項(xiàng)目，其中大部分為CAR-T項(xiàng)目，其次是雙特異性T細(xì)胞結(jié)合抗體（BiTE）和其他針對(duì)BCMA靶點(diǎn)的基于抗體的療法，如ADCs。

而據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者獲悉，傳奇生物目前共披露11項(xiàng)在研產(chǎn)品，主要針對(duì)惡性血液腫瘤、實(shí)體瘤及HIV領(lǐng)域，進(jìn)展較快的為此次出海成功的BCMA靶向多發(fā)性骨髓瘤CAR-T療法Cilta-cel。其次是CD4 CAR-T產(chǎn)品LB1901。

在傳奇生物發(fā)力的同時(shí)，在全球市場(chǎng)上，CAR-T產(chǎn)業(yè)競(jìng)爭(zhēng)也進(jìn)入白熱化階段。據(jù)智慧芽數(shù)據(jù)顯示，截至2022年2月15日，全球在CAR-T細(xì)胞免疫療法領(lǐng)域的專利申請(qǐng)約有2.1萬(wàn)件。其中，美國(guó)在CAR-T細(xì)胞療法領(lǐng)域處于技術(shù)領(lǐng)先地位，中國(guó)則以明顯領(lǐng)先于歐洲和日本的優(yōu)勢(shì)緊跟美國(guó)。

從IND（新藥臨床研究審批）角度看，目前美國(guó)和中國(guó)細(xì)胞治療研究數(shù)量為全球最多。2020年至2021年，美國(guó)該類產(chǎn)品IND的數(shù)量從479起增長(zhǎng)到654起，中國(guó)該類產(chǎn)品IND的數(shù)量從264起增長(zhǎng)到420起。

此外，在CAR-T療法的開發(fā)上，美國(guó)擁有包括吉利德、巨諾在內(nèi)全球CAR-T第一梯隊(duì)公司，而BlueBird、Celgene等公司也在積極布局自家的CAR-T市場(chǎng)。同時(shí)，制藥行業(yè)巨頭如禮來、強(qiáng)生、默克等知名藥企也紛紛通過投資介入CAR-T領(lǐng)域。

而中國(guó)一方面每年大約有400萬(wàn)左右的新增病例，臨床治療對(duì)CAR-T技術(shù)有較為迫切的需求，產(chǎn)生龐大的市場(chǎng)需求；另一方面，隨著CAR-T商業(yè)化價(jià)值被驗(yàn)證后的熱度上升，越來越多國(guó)內(nèi)企業(yè)涌入該賽道，除了與海外大型藥企合資進(jìn)行成熟產(chǎn)品的引進(jìn)與本地化生產(chǎn)的企業(yè)，如復(fù)星凱特和藥明巨諾，更多的是走自主研發(fā)路線的本土企業(yè)，如上海細(xì)胞集團(tuán)、科濟(jì)生物、亙喜生物等。

CAR-T領(lǐng)域巨大的市場(chǎng)前景也推動(dòng)了整個(gè)行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模進(jìn)一步擴(kuò)大。根據(jù)弗若斯特沙利文預(yù)測(cè)，2021年中國(guó)CAR-T市場(chǎng)規(guī)模約為2億元，到2024年將增長(zhǎng)至53億元，至2030年市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到289億元。在該領(lǐng)域，中國(guó)若能持續(xù)深耕技術(shù)研發(fā)，有望在未來短時(shí)間內(nèi)彎道超車，占據(jù)很大一部分全球市場(chǎng)份額。

“出海”背后的風(fēng)險(xiǎn)把控

之所以CAR-T領(lǐng)域的市場(chǎng)規(guī)模會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大，也是基于開放式創(chuàng)新是新經(jīng)濟(jì)時(shí)代企業(yè)突破增長(zhǎng)極限、塑造全新競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)的必然要求。眼下，制藥企業(yè)選擇從外部獲得互補(bǔ)性資源，如資金、新藥研發(fā)技術(shù)、新藥研發(fā)平臺(tái)、生產(chǎn)場(chǎng)地等，縮短研發(fā)時(shí)間，降低研發(fā)和生產(chǎn)成本，加速創(chuàng)新藥進(jìn)入市場(chǎng)。

在2017年12月，楊森與傳奇生物達(dá)成一項(xiàng)許可協(xié)議，傳奇授予楊森在全球共同開發(fā)和推廣cilta-cel權(quán)利。cilta-cel于2018年獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的首個(gè)CAR-T臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）批件，并于同年獲得美國(guó)FDA的IND批準(zhǔn)，隨后獲得FDA突破性療法和孤兒藥認(rèn)定，于2019年獲得歐洲藥品管理局優(yōu)先藥物認(rèn)定（PRIME）資格及美國(guó)FDA授予的突破性療法認(rèn)定，2020年8月，又獲中國(guó)首個(gè)“突破性療法”資格認(rèn)證。

2020年12月，傳奇生物向FDA滾動(dòng)遞交cilta-cel的生物制劑許可證申請(qǐng)(BLA)。2021年4月強(qiáng)生/傳奇生物已完成向FDA滾動(dòng)遞交西達(dá)基奧侖賽的BLA申請(qǐng)，F(xiàn)DA本將于當(dāng)年11月份給出審批結(jié)果。不過，11月，該審批被美國(guó)FDA延遲，將最終審批日調(diào)整為2022年2月28日。

而此次之所以出海成功，也是由于傳奇生物將該產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)進(jìn)行了多中心國(guó)際臨床試驗(yàn)。

據(jù)武術(shù)對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者介紹，“我們和強(qiáng)生一起開展大規(guī)模的全球開發(fā)計(jì)劃，希望未來和正在進(jìn)行的研究將幫助我們把這種藥物帶給更多的患者。CARTITUDE-2（NCT04133636）是一項(xiàng)全球性、多隊(duì)列的2期研究，評(píng)估西達(dá)基奧侖賽在多發(fā)性骨髓瘤患者中的臨床表現(xiàn)。該研究旨在評(píng)估接受西達(dá)基奧侖賽的參與者的整體MRD陰性率。該研究目前正在美國(guó)、比利時(shí)、法國(guó)、德國(guó)、以色列、荷蘭、沙特阿拉伯和西班牙招募患者?！?/p>

此外，針對(duì)評(píng)估西達(dá)基奧侖賽在之前接受過1-3線治療（包括PI和IMiD）且對(duì)來那度胺難治的多發(fā)性骨髓瘤患者中的效果研究CARTITUDE-4，目前正在澳大利亞、奧地利、比利時(shí)、丹麥、法國(guó)、德國(guó)、意大利、日本、韓國(guó)、荷蘭、波蘭、瑞典、英國(guó)和美國(guó)等國(guó)招募患者。

“目前國(guó)內(nèi)有兩款從國(guó)外引進(jìn)針對(duì)CD19靶點(diǎn)的CAR-T獲批，其它同類產(chǎn)品仍在后期臨床過程中，離獲批上市還有一段距離。因醫(yī)療支付體系、患者負(fù)擔(dān)能力的差異，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的商業(yè)化表現(xiàn)不及歐美市場(chǎng)是正常情況。西達(dá)基奧侖賽在美國(guó)獲批后，我們將被大多數(shù)商業(yè)支付機(jī)構(gòu)和醫(yī)療保險(xiǎn)作為一項(xiàng)醫(yī)療福利來支付。經(jīng)認(rèn)證的治療中心將協(xié)助患者個(gè)人了解他們應(yīng)承擔(dān)的任何部分護(hù)理費(fèi)用?！蔽湫g(shù)表示，按合作伙伴強(qiáng)生的預(yù)測(cè)，如果有機(jī)會(huì)獲得更加前線治療的批準(zhǔn)，該產(chǎn)品的銷售峰值可達(dá)50億美金以上。