“為什么伊馬替尼這么貴？電影《我不是藥神》講述了一群善良的人因格列衛(wèi)（伊馬替尼）價格昂貴而去冒險犯罪的故事，甚至驚動了總理親自批示將其納入醫(yī)保。但實際上藥企定價昂貴是有原因的，因為藥品研發(fā)實在太緩慢，（格列衛(wèi)）花了42年，且研發(fā)過程中有好幾次差點(diǎn)流產(chǎn)，投入的成本不可估量，定價高也是必然的。”近日，在一次行業(yè)會議上，中國科學(xué)院北京基因組研究所研究員方向東對包括21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道在內(nèi)的媒體指出，縮短藥品研發(fā)周期便顯得尤為關(guān)鍵。

目前，在業(yè)內(nèi)形成的一個觀點(diǎn)是，計算助力生物醫(yī)藥行業(yè)可最大發(fā)揮藥物效益，大大提升研發(fā)效率。

中科院計算技術(shù)研究所高性能中心主任譚光明教授向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者舉例分析稱，自從谷歌AlphaFold2算法問世后，不僅可將試驗時間從幾年縮短成幾小時，投入成本也驟降為幾萬美元，準(zhǔn)確率相較傳統(tǒng)實驗也毫不遜色?？傊褪怯糜嬎銠C(jī)先幫助減少試錯成本，將1萬次生物試驗降到100次或者10次。

計算醫(yī)學(xué)的本質(zhì)是采用密集數(shù)據(jù)驅(qū)動的科研范式，以人工智能為方法，以超算為支撐，可以始終系統(tǒng)全局性看待生命。用定量的方法去探尋數(shù)據(jù)和知識中蘊(yùn)藏的生命規(guī)律和基本機(jī)制，并用工程學(xué)的方法，為生物和醫(yī)學(xué)提供服務(wù)。

譚光明認(rèn)為一、二期臨床試驗數(shù)據(jù)表現(xiàn)很好的藥，三期臨床試驗照樣可能失敗。必須要有新技術(shù)打破固有的“天花板”，擁抱新技術(shù)有可能失敗，但也最可能成功，依靠生化技術(shù)推動的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)效率不斷在下降。一種極有潛力的趨勢是構(gòu)建新技術(shù)體系，將藥物從試驗驅(qū)動推向數(shù)字驅(qū)動，推動供給側(cè)提供高效優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品。

醫(yī)和藥的困局

在上述行業(yè)會議上，中科院計算所西部高等技術(shù)研究院常務(wù)副院長張春明指出，目前醫(yī)藥領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)有三：第一，靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的技術(shù)紅利已結(jié)束，新技術(shù)還沒起效；第二，臨床試驗是“死亡之谷”,難以跨越；第三，疾病臨床用藥有效性差，市場差異化競爭困難。

其中，差異化競爭困難原因是中國藥企產(chǎn)品同質(zhì)化嚴(yán)重。美國很多藥研發(fā)成功，商業(yè)化便能成功，但中國很多藥研發(fā)出來，商業(yè)化卻以失敗告終，所以需呼吁產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新。

學(xué)術(shù)上認(rèn)可的事情，商業(yè)卻并不一定成功。華夏基金控股子公司總經(jīng)理、清華大學(xué)內(nèi)科學(xué)博士陳斌認(rèn)為，科學(xué)高地上的問題轉(zhuǎn)化為一些工業(yè)界的問題，并且融入到工業(yè)的價值鏈當(dāng)中去，這才是商業(yè)上成功的前提條件。

近年來，雖然國內(nèi)生物藥獲批數(shù)量逐年上升，但創(chuàng)新度仍然不足，創(chuàng)新藥研發(fā)仍以熱門靶點(diǎn)為主，同質(zhì)化嚴(yán)重，賽道非常擁擠。有些熱門靶點(diǎn)如PD-1、PD-L1、BTK等，很多企業(yè)都在做，甚至100多家企業(yè)擠在一個賽道，存在一定的盲目性。

中科院計算所-哲源·圖靈-達(dá)爾文實驗室副主任趙宇認(rèn)為，大數(shù)據(jù)對一些醫(yī)藥企業(yè)來說并不是工具，而是泥潭?！氨M管數(shù)據(jù)的生產(chǎn)已經(jīng)工業(yè)化，但是數(shù)據(jù)的理解與使用的能力還是非常欠缺，尤其在生物和醫(yī)藥領(lǐng)域更加明顯?！?/p>

多維異構(gòu)的組學(xué)數(shù)據(jù)應(yīng)用到臨床會有斷層，其主要體現(xiàn)在兩方面，首先是臨床醫(yī)生看不懂?dāng)?shù)據(jù)，不會在診療中使用數(shù)據(jù)幫助患者。另外，發(fā)表的高水平文章不能有效解決臨床實際遇到的問題。方向東表示，搭建知識網(wǎng)絡(luò)就是用臨床醫(yī)生及下游開發(fā)人員看得懂的語言將科學(xué)發(fā)現(xiàn)表達(dá)出來的過程。

數(shù)據(jù)的生產(chǎn)和理解完全失衡，所以生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)的發(fā)展需要新的技術(shù)引擎。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)一直是以生化技術(shù)一條腿支撐，沿著這條技術(shù)路線中國的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)不可能超歐美發(fā)達(dá)國家，只有計算技術(shù)才能提供新的機(jī)會，才可能實現(xiàn)彎道超車。

張春明表示，放眼生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)和研究，生化技術(shù)的紅利已走到盡頭，缺少新技術(shù)平臺，而計算醫(yī)學(xué)，可為醫(yī)藥提供生化技術(shù)之外一個新技術(shù)體系，把工作搬到計算機(jī)上，計算機(jī)干80%的事，人干20%的事。計算醫(yī)學(xué)平臺不僅能提高成功率，還能縮小實驗規(guī)模，節(jié)約成本。據(jù)各大研究機(jī)構(gòu)評估，其可為新藥研發(fā)節(jié)省近500億美元的研發(fā)經(jīng)費(fèi)，真正實現(xiàn)了藥物的研發(fā)時間減半、投入減半，臨床有效率提高一倍。所以計算機(jī)跟生物化學(xué)一結(jié)合就“無敵”了。

計算醫(yī)學(xué)技術(shù)體系

盡管一個非小細(xì)胞肺癌腫瘤細(xì)胞里有大概200多個體細(xì)胞突變，但其中人類認(rèn)識的、且對臨床治療有幫助的極少，能在臨床實踐中作為標(biāo)志物的不超過十個。其他兩百個變異盡管對腫瘤生長和功能也是必要的，但在解讀中未起到任何作用，其實是因為不了解而已。

利用數(shù)據(jù)模型便可有效提升對其了解程度。中科院計算所-哲源·圖靈-達(dá)爾文實驗室主任、細(xì)胞生物學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué)博士牛鋼介紹稱，基因突變會引發(fā)細(xì)胞內(nèi)的確定性后果，這個后果可以測量和分析，所以接下來不需要任何生物學(xué)知識就可搭建各種數(shù)據(jù)模型和深度學(xué)習(xí)框架來模擬真實細(xì)胞，并進(jìn)一步通過知識模塊解讀任何真實細(xì)胞功能。

按細(xì)胞功能重新解讀得到的人類和疾病相關(guān)的功能數(shù)據(jù)叫基線數(shù)據(jù)，了解基線數(shù)據(jù)尤為重要。牛鋼表示，只有根據(jù)基線數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)判，才能提前做好病人的全流程管理。例肺腺癌，得到患者腫瘤的功能信息后，首先要判斷其轉(zhuǎn)移方向，其次要判斷腫瘤預(yù)后（例如預(yù)測患者OS），最后需判斷治療時機(jī)是否合適（例如抗血管藥物的使用）及免疫藥物是否適用等。如發(fā)生亞克隆進(jìn)化，則需了解其進(jìn)化方向。

張春明也表示，從基因到細(xì)胞行為，再到疾病表現(xiàn)可通過數(shù)學(xué)方法建立聯(lián)系，并能以此方式判斷臨床治療的有效性并給予解釋，甚至還能篩選最合適的人群做實驗以達(dá)到最好的藥物效果。

計算醫(yī)學(xué)解決的問題是將人類的知識用在生產(chǎn)實踐和科研領(lǐng)域里面。在藥物研發(fā)領(lǐng)域，可用知識圖譜融合人類全部知識寫一本“書”，例如AI寫了一本書《關(guān)于自閉癥的一切》可以將人類研究者發(fā)表的五萬六千多篇文獻(xiàn)做了一個系統(tǒng)的梳理和總結(jié)。知識圖譜在IT領(lǐng)域是共識化的概念，但領(lǐng)域?qū)Ｓ玫闹R圖譜考驗融合能力。

生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫里有3000多萬篇文獻(xiàn)，計算醫(yī)學(xué)的根本假設(shè)是將其全部利用起來，但如何利用成為難點(diǎn)。牛鋼介紹，第一步需將研究內(nèi)容相關(guān)的最核心概念抓出來，抓的過程就是重新梳理知識的分布，因從眾心理導(dǎo)致的知識扎堆，所以要將虛高的壓下來。第二步是要重構(gòu)核心內(nèi)容，AI需要在沒有任何先驗知識情況下進(jìn)行，因此需要經(jīng)過幾輪迭代，最后獲得真正相關(guān)的內(nèi)容。第三步是分類提取知識顆粒，每一個類別代表當(dāng)前這個領(lǐng)域的一個特定的方向或研究熱點(diǎn)。最后，利用相關(guān)數(shù)據(jù)庫提取基因相互作用、信號通路、藥物及其它注釋信息，這樣就可將知識和數(shù)據(jù)的增量附加到每一個人類已經(jīng)建立認(rèn)知的領(lǐng)域中。

張春明表示，在新冠肺炎全球大流行早期，尚未有大量相關(guān)文獻(xiàn)報道的時候，運(yùn)用知識圖譜技術(shù)挖掘了14000多篇有關(guān)冠狀病毒的文獻(xiàn)，通過梳理得出兩個結(jié)論：一是降血壓藥氯沙坦能夠預(yù)防新冠病人的危重癥，二是一種小分子藥物C21能作為治療新冠肺炎的潛在藥物。這兩個結(jié)論第一個去年被美國AHA列為心臟病的十大進(jìn)展，而小分子藥物C21之后被一家英國藥企注冊并進(jìn)入臨床二期，目前效果理想。

計算醫(yī)學(xué)需要超強(qiáng)的高性能計算支撐。譚光明教授表示，由于現(xiàn)在沒有通用軟件，有通用的知識沒有通用的算法，因此需要用超算做支撐，但超算買起來容易，用起來難，這涉及到“并行優(yōu)化技術(shù)”。作為計算所戰(zhàn)略布局，“生物醫(yī)學(xué)大數(shù)據(jù)”研究已達(dá)20年，可以快速高效地處理海量數(shù)據(jù)。

在應(yīng)用領(lǐng)域方面，張春明稱，可用模型不同的組合構(gòu)建面向應(yīng)用的接口型工具，并根據(jù)不同需求增加工具以構(gòu)建藥物的數(shù)字實驗場景，從算靶點(diǎn)、算結(jié)構(gòu)至人藥匹配，以真正利用平臺解決問題。

計算醫(yī)學(xué)賦能醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)

一種藥不會適合所有病人，利用計算醫(yī)學(xué)平臺選出最適合的人群，差異化競爭，提高藥物的成功率很關(guān)鍵。張春明表示，計算醫(yī)學(xué)平臺要對上述場景實現(xiàn)全覆蓋，少量臨床試驗數(shù)據(jù)上了平臺，可通過數(shù)據(jù)分析選出藥物最適合的人群，通過選擇優(yōu)勢人群保證藥物成功的典型代表是易瑞沙。

本來藥可賣給十個人，篩選后很可能只賣給兩個人，也可能賣給更多人，這可能會令藥企感到矛盾，但利用平臺篩選出最適合的人群主要有三個優(yōu)點(diǎn)。張春明指出，第一是可以認(rèn)證為突破性療法，縮短進(jìn)醫(yī)保的時間；第二是優(yōu)勢人群明確，因此可對藥品進(jìn)行差異化定價；第三可使藥品在適應(yīng)癥上療效更好，幫助研發(fā)企業(yè)提高內(nèi)功。

據(jù)臨床試驗的數(shù)據(jù)，可推測出藥物優(yōu)勢人群的特征，并可據(jù)特征，推斷該藥還對哪些疾病有效。

一種藥研發(fā)成功來之不易，市場上10%的藥能拓展適應(yīng)癥，通過平臺可擴(kuò)大上億人市場，能大大增加藥的價值。例CDK4/6抑制劑，輝瑞、諾華、禮來三家已經(jīng)在激素陽性Her2陰性乳腺癌下展示了巨大商業(yè)價值，全球也開展了上百組新適應(yīng)癥臨床探索，但所費(fèi)不貲，而且臨床試驗曠日持久。而計算醫(yī)學(xué)指導(dǎo)下的藥物數(shù)字研發(fā)平臺，以新技術(shù)已經(jīng)幫助CDK4/6抑制劑“算出”若干新適應(yīng)癥，其中一種新適應(yīng)癥指向一個全球無藥的罕見病——“脊索瘤”，臨床實踐中，經(jīng)AI判斷適用的，手術(shù)、放療治療均失敗的反反復(fù)復(fù)發(fā)作的脊索瘤患者，單藥治療三周后，腫瘤即縮減37%。而另外幾種新適應(yīng)癥是非罕見腫瘤，這為全球藥物研發(fā)決策帶來廣闊想象空間。

更值得一提的是，全球每個月都有大量失敗的創(chuàng)新藥，可通過計算醫(yī)學(xué)平臺發(fā)現(xiàn)未知靶點(diǎn)，創(chuàng)造新的產(chǎn)業(yè)集群，重建臨床失敗藥的價值。

張春明也強(qiáng)調(diào)，計算醫(yī)學(xué)的數(shù)字藥物實驗場不會取代藥企，就是二八原則，80%上計算機(jī)干，20%還得人做。但是使用計算醫(yī)學(xué)技術(shù)的企業(yè)，一定會去替代那些不使用計算醫(yī)學(xué)技術(shù)的企業(yè)，趨勢如此。

（作者：朱萍,魏笑 編輯：徐旭）