“針對一種由基因缺陷導致的罕見病，研發(fā)一種藥，這樣的基因基礎研究乃至應用研究，解決的是什么問題呢？”近日，五加和基因科技創(chuàng)始人兼董事長董小巖在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時拋出了這樣的問題。

——解決無藥可治的問題。

“從無藥可治到有藥可治，它解決的是一個科學問題。但當藥物出來后，若僅有一家企業(yè)生產(chǎn)，或者僅一兩個品種針對一個適應癥，顯然是不夠的，它將會帶來包括經(jīng)濟、社會等一系列問題?！倍r補充道。

董小巖所指的問題即是一個循環(huán)扣：規(guī)模難以形成產(chǎn)業(yè)化發(fā)展，藥品價格就會居高不下，導致老百姓用不起藥，這又反過來導致企業(yè)研發(fā)成本無法回收。

“要解決這樣的問題，毫無疑問，要大大降低成本，提高藥物的質(zhì)量，同時要擴大藥物生產(chǎn)規(guī)模。讓做新藥研發(fā)的MAH（藥品上市許可持有人）能夠在更短的時間，花費更少的錢，更高效、更高水平地將其研發(fā)的基因藥物完成臨床、上市，讓患者能夠更早用上便宜的基因藥?！倍r向21世紀經(jīng)濟報道記者指出。

基因治療駛入快車道

近年來，隨著科學技術的發(fā)展，基因治療已經(jīng)成為基因類疾病治愈的希望?；蛑委熓侵笇⑼庠凑；?qū)氚屑毎?，以糾正或補償缺陷和異?；蛞鸬募膊?，最終達到治療目的。

在部分適應癥上，基因治療比傳統(tǒng)的治療方案有明顯優(yōu)勢。國外也有幾款基因治療產(chǎn)品上市，臨床在研項目眾多，部分也取得了非常好的效果。

賽多利斯生物工藝及解決方案事業(yè)部中國區(qū)負責人王旭宇向21世紀經(jīng)濟報道記者介紹稱，全球基因治療的市場，從2012年第一個由EMA（歐盟藥品局）正式批準的藥物Glybera，再到Luxturna、Zolgensma等，都是針對罕見病的基因治療的藥物，基因治療全球市場是從2018年開始進入到快速發(fā)展階段。

CAR-T治療（嵌合抗原受體T細胞免疫治療）是“離體”基因治療目前在臨床上最成功的應用。諾華是最早研發(fā)CAR-T療法的公司，2017年8月，F(xiàn)DA批準第一個CAR-T產(chǎn)品Kymriah。

2020年諾華CAR-T的銷售收入同比增長68%，達到4.74億美元。諾華目前在全球有290家合格的CAR-T治療中心,有27個國家批準了Kymriah至少一項適應癥。

據(jù)Evaluate Pharma預計，基因細胞治療市場將從2017年的10億美元發(fā)展到2024年的440億美元，復合年增長率達到65%。

FDA此前預測，2022年之前FDA預計將批準40種基因療法，到2025年，每年將批準10~20種細胞和基因治療產(chǎn)品。多個治療血友病、地貧和其他罕見病的產(chǎn)品進入臨床晚期。

另據(jù)中信建投援引相關數(shù)據(jù)顯示，截至2020年底，美國是開展基因治療臨床試驗數(shù)量最多的國家，累計超過650項。其次為中國，累計超過300項。

王旭宇表示，中國整個的基因治療起步不算晚，現(xiàn)階段中國也有較長時間的積淀，在整個基因治療的賽道上，“我們認為中國完全有機會彎道超車，有更多創(chuàng)新的機會，在未來也將助力全球基因治療的整體發(fā)展?！?/p>

據(jù)了解，目前國內(nèi)金斯瑞/傳奇生物、馴鹿醫(yī)療、藥明巨諾、復星凱特、錦籃基因、信念醫(yī)藥、紐福斯生物、杭州嘉因等在此也有深度布局。

6月22日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）正式批準復星凱特生物科技有限公司的CAR-T細胞治療產(chǎn)品，這也是國內(nèi)首款獲批上市的CAR-T細胞治療產(chǎn)品。

快車道上的顛簸

最先獲歐盟批準的基因治療藥物Glybera，其治療價格超過100萬歐元，也是當年最為昂貴的基因藥物。而2019年獲美國FDA批準的Zolgensma，單針價格達到了212.5萬美元，更是刷新了最貴基因藥物的價格。

“貴”是基因治療無法回避的問題。

據(jù)報道，Glybera在上市后的5年中，僅有一位患者接受了治療，而且還是由保險公司報銷了大部分治療費用。但對患者和保險公司來說，仍都是不小的負擔。2017年4月，開發(fā)Glybera的荷蘭UniQure公司在銷售許可證到期之前不再重新申請銷售許可，這意味著該藥品的退市。

后續(xù)獲批上市的基因治療藥物，為了避免退市的尷尬，在支付方式上做出調(diào)整。2016年5月，葛蘭素史克公司（GSK）的Strimvelis在歐洲上市，成為全球首個用于治療兒童腺苷脫氨酶重癥聯(lián)合免疫缺陷（ADA-SCID）的基因療法，其售價為59.4萬歐元。GSK采取分期付款模式并保證無效退款。2017年12月，由FDA批準的基因治療藥品Luxturna可以按療效付費，如果藥物沒能達到治療效果，會退還患者部分治療費用，此外還允許患者分期付款。

除了治療價格昂貴，基因治療本身的“小眾”性，也導致其市場需求有限。

董小巖以CAR-T細胞治療為例介紹稱，由于是個體化的治療方案，需要用患者自身的T淋巴細胞，然后在體外用慢病毒對它進行基因修飾，因此這批細胞只能給這個患者用。這也使得資源使用受限。

基因治療多為罕見病，患病人群小，而基因治療的研發(fā)過程需要大量的資金投入。企業(yè)為在專利有效期間回收研發(fā)資金，獲得收益，而定高價，卻也因此導致了患者無力支付。

另一個是大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)的問題。

其中一個重要問題，即標準的問題。王旭宇向21世紀經(jīng)濟報道記者分析稱，任何行業(yè)要發(fā)展，都需要制定更全面的標準，才能夠更好的支持這個行業(yè)。王旭宇指出，同一行業(yè)領域，鑒定標準不統(tǒng)一，用不同的方法檢測出來是另外一個數(shù)據(jù)，應用到人體上，就會有很大的潛在的風險和安全性問題。

除了會導致安全問題，由于選用技術工藝不同，鑒定標準不統(tǒng)一，再加上出于保密的考慮等情況，也大大阻礙了從科研向大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的轉變。這一阻礙，也會導致成本的上升。

尋求破局之路

“罕見病一些藥可能目前看是‘天價’，但對于患者來說，他們也有治療的權利，費用看上去很高，但這是治療了一個疾病病種。”中國醫(yī)藥創(chuàng)新促進會執(zhí)行會長宋瑞霖向21世紀經(jīng)濟報道記者指出，這類患者的用藥問題也不容忽視。

細胞治療價格高確是事實，實則是因為其治療細胞的生產(chǎn)、運輸和治療分別在三個不同場所，也決定了細胞治療的生產(chǎn)成本較高。

中信建投認為，破解方法之一即是尋求CDMO模式生產(chǎn)。

CDMO是一種新興的研發(fā)生產(chǎn)外包組織，主要為醫(yī)療生產(chǎn)企業(yè)以及生物技術公司的產(chǎn)品，特別是創(chuàng)新產(chǎn)品的工藝研發(fā)以及制備、工藝優(yōu)化、注冊和驗證批生產(chǎn)以及商業(yè)化定制研發(fā)生產(chǎn)的服務機構。

董小巖向21世紀經(jīng)濟報道記者介紹說，一款基因藥物研發(fā)的技術流程包括確定基因藥物作用的目標細胞，構建基因表達單元，制作重組病毒等步驟，并通過相關試驗和檢測等步驟，這一流程涉及到設備、原輔料、試劑、耗材，以及相關服務的不同子產(chǎn)業(yè)鏈。

與此同時，董小巖認為，一套規(guī)范的生產(chǎn)技術工藝與質(zhì)量體系，不僅能在短時間內(nèi)，找到比較合適的上游開發(fā)的工藝點和工藝參數(shù)，還可以提高下游工藝的回收率和效率，最終搭建起來整個工藝流程及平臺，實現(xiàn)量產(chǎn)。

如CAR-T細胞療法，是個體化治療，成本居高不下。在董小巖看來，企業(yè)可以選擇做通用型的CAR-T，選用的細胞是一種通用型細胞，不是某一個患者的細胞。對這個細胞進行基因修飾以后，它對于所有的能用這個策略治療的患者都適用。因此具備大批量生產(chǎn)的條件，這樣成本也才會下降。

董小巖上述的觀點也在行業(yè)內(nèi)達成了共識。

通用型免疫細胞療法，也叫異體免疫細胞療法或現(xiàn)貨型免疫細胞療法，是一種從健康供體內(nèi)提取免疫細胞或利用外周血、臍帶血、多能干細胞等制備免疫細胞，進行工程改造和擴增，并輸入患者體內(nèi)的療法，其中，應用最為廣泛的免疫細胞為T細胞和NK細胞。

在不久前召開的2021藥物信息協(xié)會（DIA）中國年會上，北恒生物創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官賀小宏介紹說：“通用型的CAR-T，希望通過健康免疫細胞的捐獻后，通過一系列的基因改造，最終實現(xiàn)現(xiàn)活現(xiàn)用，即根據(jù)藥物屬性能夠立即治療?！?/p>

賀小宏表示，目前國內(nèi)將通用型的CAR-T作為主營業(yè)務布局的企業(yè)有8家，其中60%左右企業(yè)進入到了臨床研究階段，大部分企業(yè)主要針對血液瘤進行開發(fā)研究。

但賀小宏也強調(diào)，捐獻者的正常T細胞，經(jīng)過基因編輯，經(jīng)過擴增，再到最終的產(chǎn)品，整個工藝鏈條看似簡單，但是目前整個行業(yè)很新，若上下游產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展還未健全，以及沒有無菌生產(chǎn)的配套體系，都需要企業(yè)自己開發(fā)，實現(xiàn)大批量生產(chǎn)并不容易。

與此同時，在董小巖看來，相關鏈條上的本土化也是降低成本的一個重要因素之一。

如上述提到的賽多利斯，作為行業(yè)龍頭企業(yè)，從去年新冠疫情開始之后做了更多的本土化的生產(chǎn)和服務。

“賽多利斯在去年開始持續(xù)加大對一次性產(chǎn)品的生產(chǎn)投入，目前在北京已經(jīng)實現(xiàn)生物制藥上常用的一次性產(chǎn)品的本地生產(chǎn)。除了生產(chǎn)之外，服務也在朝著本土化發(fā)展，今年4月在北京成立了客戶互動中心，加速客戶對于設備的驗收?！蓖跣裼钕?1世紀經(jīng)濟報道記者表示。

（作者：朱萍,卜江濤 編輯：徐旭）