在輝瑞的Paxlovid、默沙東的Molnupiravir、真實生物的阿茲夫定已經(jīng)進入臨床使用之際，更多藥物正在加速臨床試驗。最近，可以用于治療新冠肺炎的霧化吸入劑、小分子口服藥研發(fā)明顯提速，多家公司先后拿下臨床試驗批文。僅僅在11月30日，悅康藥業(yè)、華潤雙鶴就接連宣布相關產(chǎn)品獲批臨床。11月29日，歌禮制藥在港交所公告稱，COVID-19（新冠）口服候選藥物蛋白酶(3CLpro)抑制劑ASC11新藥臨床試驗申請已獲國家藥監(jiān)局受理。而在11月23日，石藥集團也發(fā)布公告稱，集團開發(fā)的SYHX1901片已獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準，可在中國開展用于治療重癥新型冠狀病毒肺炎成人患者的臨床試驗。

CIC灼識咨詢總監(jiān)劉立鶴在接受21世紀經(jīng)濟報道記者采訪時表示，目前中國新冠口服藥研發(fā)正在快速推進，過去的幾個月中，研發(fā)格局發(fā)生了顯著的變化。真實生物的阿茲夫定已經(jīng)獲批，與復星醫(yī)藥合作推廣，而進口企業(yè)輝瑞和默沙東分別與中國醫(yī)藥和國藥集團合作進入中國。研發(fā)管線上，君實生物/旺山旺水、禮來、鹽野義等企業(yè)的口服新冠藥也進入了臨床III期，具備強勁的商業(yè)化潛力。除了悅康藥業(yè)、華潤雙鶴獲批臨床以外，先聲藥業(yè)、歌禮制藥、科興制藥等新冠口服藥臨床申請已獲得NMPA受理，豐富了新冠口服藥物管線。

“由于奧密克戎病毒傳播能力較強，口服新冠藥憑借其成本低、穩(wěn)定性高、使用方便等優(yōu)點，獲得了政策的大力支持，勢必將在國內(nèi)疫情防控中占據(jù)重要的地位?！眲⒘ⅩQ說。

新冠治療藥物研發(fā)疾行

隨著全球疫情持續(xù)反復，新冠治療藥物研發(fā)仍是當前醫(yī)藥行業(yè)聚焦的重點。

根據(jù)21世紀經(jīng)濟報道記者梳理，目前，全球已經(jīng)上市的主要新冠治療藥物包括輝瑞的Paxlovid（口服），默沙東的Molnupiravir（口服）、吉利德的Remdesivir（注射）以及真實生物的阿茲夫定（口服）等。此外，國內(nèi)還有10多個處于研發(fā)階段的新冠口服藥。而針對當前已經(jīng)獲批上市的產(chǎn)品，藥物的有效性及安全性也備受關注。

其中，口服RdRp抑制劑主要以默沙東的Molnupiravir為代表。在國內(nèi)，真實生物的阿茲夫定已附條件獲批上市，君實生物的VV116是國內(nèi)研發(fā)進度最快的。

君實生物方面對21世紀經(jīng)濟報道記者表示，截至目前，君實生物在口服核苷類抗SARS-CoV-2藥物VV116（JT001）已完成的臨床前研究、一期臨床研究、在中國奧密克戎感染者中首個開放、前瞻性隊列研究和頭對頭奈瑪特韋片/利托那韋片（即PAXLOVID）的注冊III期臨床研究中均看到了其良好的安全性和有效性。

當前，VV116已于國內(nèi)完成一項III期研究，正處于多項國際多中心的III期臨床研究階段。“公司將持續(xù)推進上述臨床研究并保持與多地藥物監(jiān)管部門的溝通，探索其在全球市場后續(xù)注冊及商業(yè)化的可能性?！本龑嵣锓矫娣Q，2022年10月，VV116新增一項在輕中度COVID-19患者中評價其安全性和有效性的多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照的III期臨床研究（NCT05582629），該研究針對奧密克戎毒株特性，納入的輕中度COVID-19患者可伴或不伴高風險因素，覆蓋人群更廣。

而3CL蛋白酶抑制劑主要以輝瑞的Paxlovid為代表，鹽野義制藥的新冠口服藥Xocova已經(jīng)于近日緊急批準上市，全面供應日本。這一靶點同樣吸引我國眾多藥企布局，包括進入臨床試驗階段的前沿生物、眾生藥業(yè)、先聲藥業(yè)等。

在這兩個成功的靶點機制外，國內(nèi)還有雄激素受體（AR）拮抗劑這個作用機制，其中代表就是開拓藥業(yè)的普克魯胺。

開拓藥業(yè)方面對21世紀經(jīng)濟報道記者表示，新冠疫情暴發(fā)后，公司核心產(chǎn)品普克魯胺拓展推進新冠治療的研究，發(fā)現(xiàn)其對新冠輕中癥、重癥患者均有很好的療效。公司已完成在美國等國家進行的普克魯胺治療輕中癥新冠患者III期全球多中心臨床試驗，結果顯示普克魯胺可有效降低新冠患者住院/死亡率。目前公司正在積極推進普克魯胺在中美等國家的緊急用藥批準/緊急使用授權（EUA）。

哪種作用機制更適用？

從現(xiàn)有的不同新冠治療藥物技術路徑上來看，幾個品種相互比較，除了藥物的安全性和有效性、是否可以明確給患者帶來臨床價值，成本也是考慮因素之一。

臨床專家對此有一個共識：一方面，無癥狀的感染者不干預，這也是由于新冠肺炎本身是一個自限性疾?。涣硪环矫?，一個藥物的開發(fā)必須滿足現(xiàn)有人群的臨床需求。從病毒目前感染人的情況來看，可能在較長期內(nèi)，免疫力低下或者病狀較重的人群需要聯(lián)合使用不同作用機制的藥物。

劉立鶴介紹，在上述作用機制的差異上，由于病毒的3CL蛋白酶和人的3CL蛋白酶的切割位點不一樣，同源性較低，藥物進入人體后大概率不會干擾人體自身蛋白酶功能，所以3CL抑制劑較為安全。同時，3CL蛋白酶可篩選高特異性的抑制劑,潛在可設計出特異性更好的藥物。

RdRp則是RNA依賴性RNA聚合酶。RdRp在病毒復制過程中發(fā)揮著重要作用，是RNA病毒必須且最保守的蛋白，并且該酶在正常宿主細胞中不存在，針對RdRp抑制可以有效實現(xiàn)抗RNA病毒作用，并且正是其與核苷酸結構的相似性，提供了一定的廣譜抗病毒性。

另外，免疫調(diào)節(jié)劑、AR拮抗劑等也是新冠治療藥物的設計靶點。免疫抑制劑通過干擾病毒包膜或核殼體的合成及組裝，抑制病毒基因的復制和早期病毒基因的表達以及宿主細胞的增殖，進而影響細胞內(nèi)信號傳導通路，對于重癥患者具備治療的潛力。AR拮抗劑通過抑制雄激素受體功能，從轉錄水平下調(diào)ACE2和TMPRSS2的表達，進而阻斷新冠病毒進入宿主細胞，可以在感染早期發(fā)揮抗病毒作用，同時抑制新冠肺炎導致的炎癥因子分泌，阻止細胞因子風暴的發(fā)生，對抗腫瘤也有類似的作用。

有上海某三甲醫(yī)院臨床專家對21世紀經(jīng)濟報道記者表示，在治療病毒性感染的過程中，選擇合適的作用機制才可以快速抑制住產(chǎn)生耐藥的病毒。所以在這點上，是需要有不同藥物技術路徑的，不僅如此，未來不同的開發(fā)路徑、不同作用機制的藥物還有聯(lián)合使用的空間，而這些都有待用更多的臨床試驗來證明。

“在藥物的適用人群方面，目前已經(jīng)獲批的藥物究竟哪款更適用于新冠肺炎成人患者，這一問題還需要經(jīng)過醫(yī)生根據(jù)患者狀況進行判斷?！痹撆R床專家稱，作為抗病毒藥，早期降低病毒載量非常有意義，具體用藥情況需遵從醫(yī)囑。

藥物市場前景或在預防

新冠肺炎研發(fā)需要投入非常大的資金，在投入大量資金布局后，新冠治療藥物的市場前景也成為業(yè)內(nèi)外人士關注的重點話題。

“在這樣的流行趨勢下，臨床上對新冠藥物的潛在需求會持續(xù)增長，并且需要機制和療效的創(chuàng)新改進以降低死亡率的數(shù)據(jù)，同時也需要為奧密克戎以外的其他類型的毒株做準備?！眲⒘ⅩQ說。

那么，對于臨床試驗進展相對較緩慢的企業(yè)而言，應該如何緊抓市場布局？前沿生物董事長、首席科學家謝東博在接受記者采訪時指出，變異病毒株的流行造成全球住院患者數(shù)持續(xù)攀升，而全球目前僅有一款吉利德的瑞德西韋用作新冠住院患者的治療用藥，全球中、重度住院患者高危人群對抗新冠病毒藥物有長期、剛性的需求。

此外，雖然現(xiàn)在全球范圍內(nèi)有幾個小分子藥物獲批，但在新冠預防和治療方面還是存在巨大的臨床需求。從感染的角度，接種疫苗之后還是有大量突破性感染，包括2-3次重復感染的情況出現(xiàn)，如果能夠通過藥物進行暴露后新冠預防的話，則更具有臨床價值。這個臨床價值在于降低防控的成本。

暴露后預防的概念，出現(xiàn)在HIV的治療和預防的基礎上，即在發(fā)現(xiàn)HIV病毒接觸72小時內(nèi)給予阻斷藥物，可以在80%甚至90%的人群當中阻斷病毒在人體內(nèi)建立感染。

在推進阿茲夫定預防相關臨床試驗方面，復星醫(yī)藥也在加速布局。近日，復星醫(yī)藥、真實生物方面就與復宏漢霖訂立臨床試驗研發(fā)服務協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，復宏漢霖同意向真實生物及復星醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展提供有關阿茲夫定與新型冠狀病毒預防相關的臨床試驗研發(fā)服務。

“新冠疫情感染率的控制仍舊將以疫苗為主，未來新冠口服藥的整體研發(fā)仍將以降低死亡率為首要目標，同時最大程度減輕癥狀。近期的藥物研發(fā)主要以奧密克戎的特性做臨床研究，而新冠病毒屬于RNA病毒，基因突變的概率高，長期的變化大，未來的口服新冠藥需要考慮潛在的突變毒株，進行作用機制的改進，因此也將有更多靶點的口服新冠藥物加入到研發(fā)格局當中?！眲⒘ⅩQ強調(diào)。